在一項(xiàng)新的研究中，來自美國辛辛那提兒童醫(yī)學(xué)中心和紐約市立大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員在研究為何一些人遭受運(yùn)動障礙（motor disabilities）時，報(bào)道通過在發(fā)育成熟中的小鼠內(nèi)阻斷對復(fù)雜的大腦-肢體神經(jīng)連接的分子神經(jīng)修剪，他們可能能夠?qū)⑦M(jìn)化時鐘往回?fù)軇印＝Y(jié)果就是這些小鼠要比普通的野生型小鼠更快地抓住和吃食物，即具有改善的手工靈活性（manual dexterity）。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年7月28日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Control of species-dependent cortico-motoneuronal connections underlying manual dexterity”。

這些研究人員強(qiáng)調(diào)他們并不試圖培育基因更優(yōu)良的嚙齒類動物物種。他們正在測試神經(jīng)系統(tǒng)在經(jīng)過基因改造的模式小鼠的早期發(fā)育期間的形成。他們的目標(biāo)就是理解復(fù)雜的神經(jīng)連接如何在野生的幼鼠中開始形成，當(dāng)這些幼鼠發(fā)育成熟時，這些神經(jīng)連接如何消失，以及這種信息是否可能有朝一日有益于患者。

這項(xiàng)研究涉及一類被稱作semaphorin的蛋白，這些蛋白控制哺乳動物皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)（corticospinal system）中的軸突形成和運(yùn)動神經(jīng)元連接。特別地，他們鑒定出一種被稱作PlexA1的蛋白，即一種招募semaphorin的主要受體分子。Semaphorin阻止軸突在神經(jīng)系統(tǒng)的不合適區(qū)域形成。

就將大部分時間花在四只爪子上的小鼠而言，一種被稱作Sema6的Semaphorin蛋白與PlexA1之間的信號通路在年輕小鼠中激活。這會消除神經(jīng)細(xì)胞之間的至關(guān)重要的突觸連接，從而阻止復(fù)雜的皮質(zhì)脊髓神經(jīng)連接形成和精細(xì)的運(yùn)動技能。

論文共同通信作者、辛辛那提兒童醫(yī)學(xué)中心發(fā)育生物學(xué)部門研究員Yutaka Yoshida博士說，“我們可能發(fā)現(xiàn)哺乳動物皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)（corticospinal system）中的一個關(guān)鍵點(diǎn)，這個關(guān)鍵點(diǎn)導(dǎo)致靈長類動物和人類具有更好的精細(xì)運(yùn)動控制。盡管我們?nèi)匀恍枰骄窟@一點(diǎn)，但是一些運(yùn)動障礙患者可能具有上調(diào)的PlexA1表達(dá)或者激活的PlexA1信號，而這會減少皮質(zhì)-運(yùn)動神經(jīng)元連接和精細(xì)運(yùn)動技能。在童年時代，抑制PlexA1信號可能是一種恢復(fù)這些技能的方法。”

這項(xiàng)研究的關(guān)鍵合作者包括紐約市立大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子、細(xì)胞與生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系的John H. Martin博士、耶魯醫(yī)學(xué)院卡維里神經(jīng)科學(xué)研究所的Nenad Sestan博士和Yoshida實(shí)驗(yàn)室研究生Zirong Gu。

培育更好的小鼠

在了解PlexA1蛋白會消除發(fā)育成熟中的小鼠體內(nèi)的復(fù)雜運(yùn)動神經(jīng)元連接之后，這些研究人員培育出不表達(dá)這個基因的小鼠。當(dāng)PlexA1突變小鼠進(jìn)入成年時，它們不能夠消除皮質(zhì)脊髓突觸連接和運(yùn)動神經(jīng)元連接。

在涉及短窄意大利面食和食物小球的喂養(yǎng)試驗(yàn)中，PlexA1突變小鼠比正常的小鼠顯著更快地更加熟練地抓住和吃食物。

不過，當(dāng)在平衡網(wǎng)格（balance grid）上開展的熟練行走試驗(yàn)（skilled walking test）中對PlexA1突變小鼠進(jìn)行測試時，這些突變小鼠并不比正常的野生型小鼠表現(xiàn)得顯著更好。

為了理解PlexA1水平在小鼠和人類中的差異，這些研究人員比較了小鼠皮質(zhì)脊髓神經(jīng)連接和人大腦運(yùn)動皮質(zhì)中的遺傳調(diào)節(jié)和分子調(diào)節(jié)。這個區(qū)域控制自主運(yùn)動和其他的關(guān)鍵技能。對人運(yùn)動皮質(zhì)開展的試驗(yàn)是在捐獻(xiàn)的人大腦組織中開展的。

這些研究人員確定差異性的PlexA1表達(dá)是由順式調(diào)控元件（cis-regulatory elements）導(dǎo)致的。順式調(diào)控元件是非編碼DNA區(qū)域，協(xié)助調(diào)節(jié)附近的基因。一種被稱作FEZF2的轉(zhuǎn)錄因子與順式調(diào)控元件相互作用，指導(dǎo)皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)連接（neural transmitter connection）形成。

根據(jù)這些研究人員的說法，這些FEZF2控制的順式調(diào)控元件是在人類和其他的靈長類動物的大腦組織中發(fā)現(xiàn)的，但是并未在小鼠中發(fā)現(xiàn)。這些順式調(diào)控元件也負(fù)責(zé)抑制發(fā)育中的人皮質(zhì)脊髓連接內(nèi)的PlexA1表達(dá)，這樣當(dāng)嬰兒在多年以后長大成人時，復(fù)雜的運(yùn)動神經(jīng)元連接就不會遭受破壞。

下一步的研究

Yoshida和他的同事們強(qiáng)調(diào)在了解這些發(fā)現(xiàn)是否可能zui終適用于臨床實(shí)踐之前，還需開展廣泛的進(jìn)一步研究。但是他們補(bǔ)充道，來自這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)提供大量線索供科學(xué)家們在未來的研究中進(jìn)行探索。這包括試圖確定具有不同類型運(yùn)動障礙的人是否在Sema6 -PlexA1分子信號通路中發(fā)生突變