固有地對許多病毒具有抗性的常規(guī)的1型樹突細(xì)胞（cDC1s），矛盾的是，它們具有較少的酸性吞噬體，能夠使抗原保留和交叉呈遞。2019年7月1日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院楊克禮研究團(tuán)隊在經(jīng)典免疫學(xué)雜志上發(fā)表了題目為"ThioesterasePPT1balancesviralresistanceandefficientTcellcrossprimingindendriticcells"的研究論文。該研究闡述了棕櫚硫酯酶PPT1通過控制溶酶體pH值來平衡樹突狀細(xì)胞對病毒的抵抗能力和T細(xì)胞交叉激活功能，揭示了樹突狀細(xì)胞在抗病毒、細(xì)菌和腫瘤反應(yīng)中的新調(diào)控機(jī)理。

       抗原交叉表達(dá)是感染、癌癥和其他免疫介導(dǎo)的疾病中獲得CD8T細(xì)胞的重要途徑。傳統(tǒng)的1型樹突狀細(xì)胞是體內(nèi)主要交叉提呈DC亞群。cDC1的發(fā)展依賴于幾個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，如BATF3、ZBTB46、ID2和ETV6。除cDC1s外，造血祖細(xì)胞或單核細(xì)胞在炎癥條件下產(chǎn)生的DC和活化的漿細(xì)胞樣DC(PDC)也具有交叉表達(dá)的能力。外源抗原的交叉可以通過兩種主要途徑發(fā)生。在空泡途徑中，抗原直接負(fù)載到吞噬體中的MHCI分子上。在胞質(zhì)路過時，抗原被輸出到胞漿中，然后進(jìn)入ER或噬菌體。

        在癌癥中，腫瘤相關(guān)抗原的交叉表達(dá)對于抗腫瘤CD8T細(xì)胞的有效反應(yīng)尤為重要。在單核細(xì)胞增生李斯特菌(LM)等細(xì)菌感染中，CD8T細(xì)胞反應(yīng)被認(rèn)為是由受感染的凋亡細(xì)胞交叉呈現(xiàn)引起的。對于一些沒有直接感染DC的病毒，交叉攜帶的CD8T細(xì)胞是消除這些感染的關(guān)鍵。對于感染DC的細(xì)胞內(nèi)病原體，直接MHCⅠ類預(yù)處理也可激活CD8T細(xì)胞。然而，這對DC是有害的，因為細(xì)胞內(nèi)感染會導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡，以及對免疫反應(yīng)的操縱。因此，據(jù)報道，cdc1對各種包膜病毒(包括艾滋病毒和流感病毒)具有抵抗力，但對這種病毒的抗藥性機(jī)制尚不清楚。

        交叉提呈是引導(dǎo)CD8+T細(xì)胞消除細(xì)胞內(nèi)病原體和癌細(xì)胞的重要機(jī)制。研究小組發(fā)現(xiàn)，棕櫚硫酯酶(PPT1)在具有交叉表達(dá)功能的樹突狀細(xì)胞亞群cDC 1中高表達(dá)。同時，PPT1缺乏的小鼠感染病毒的能力降低，但對腫瘤和細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的清除能力明顯增強(qiáng)。你如何解釋這兩個截然相反的表型？研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PPT1通過影響溶酶體中vATPase的定位，調(diào)節(jié)pH，維持吞噬的酸性環(huán)境。在穩(wěn)定狀態(tài)下，PPT1高表達(dá)，吞噬細(xì)胞保持酸化，導(dǎo)致病毒失活；在激活狀態(tài)下，PPT1迅速下調(diào)，吞噬細(xì)胞堿化，抗原降解減少，交叉提呈能力增強(qiáng)。PPT1就像一個開關(guān)。CDC 1首先打開它來對抗病毒，然后關(guān)閉它以增強(qiáng)抗原的表達(dá)。

        基于這一新的機(jī)制，研究人員對PPT 1抑制劑進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)這些藥物能增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞殺傷功能，促進(jìn)疾病組織的歸巢和TRM形成，并對細(xì)菌感染和腫瘤有良好的治療效果。這項研究為腫瘤、耐藥細(xì)菌感染、慢性病毒感染和其他疾病的臨床治療提供了新的途徑。