毒物反應的遺傳基礎
有時，藥物和毒物并沒有嚴格的界限，藥物過量可引起中毒，少量毒物有時也可作為藥物使用，特別是環境中某些誘變劑、致癌劑或致畸劑在群體中引起不同的個體反應，某些個體對這些有害因子表現易感傾向。實際上環境中各種有害因子在人體內的代謝途徑也可能受特定基因型的制約，藥物遺傳學的某些原則，也可應用于研究毒物對不同基因型的中毒效應。生態遺傳學（ecogenetics）是研究群體中不同的基因型對各種環境因子的特殊反應形式，因此，毒物和藥物遺傳學都可歸入生態遺傳學的研究范圍。現舉2例說明毒物中毒個體差異的機理。
一、酒精中毒
人們早已觀察到，人類對酒精耐受性有種族的和個體的差異。酒精敏感者，當攝入0.3-.05ml/kg體重乙醇時，即可表現面赤、皮濕升高、脈率加快等酒精中毒癥狀，而酒精耐受者則否。黃種人中80％為敏感者，白種人中僅5％敏感者。
現知，酒精在體內的代謝過程主要由肝中的乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase,ADH）和乙醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase,ALDH）所制約，如下式：
C2H5OH＋NAD＋[ ]CH3CHO+NADH+H+
CH3CHO+NAK+H2O[ ]CH3CHO+NADH+H+
在*個反應生成的乙醛可刺激腎上腺素、*等物質的分泌，引起面紅耳赤、心率快、皮溫高等癥狀。
ADH是二聚體，由3種亞單位α、β、γ組成，α、β、γ分別由ADH1、ADH2、ADH3基因編碼。成人主要是β鏈二聚體。ADH2具有多態性，大多數白種人為ADH21，由β1β1組成；而90％黃種人為ADH22由β1的變異肽鏈β2（47位半*→*）組成（β2β2）。β2β2的酶活性約為β1β1的100倍，故大多數白種人在飲灑后產生乙醛較慢，而黃種人積蓄乙醛速度較快。
ALDH亦有2種同工酶：ALDH1和ALDH2。黃種人中有3種表型：①普通型，ALDH1與ALDH2均有；②常見的“非經典型”，僅有ALDH1無ALDH2占50％；③罕見“非經典型”，僅有ALDH2無ALDH1，只在個別日本人中發現。幾乎所有的白種人都為普通型。ALDH2活性較ALDH1活性高。
具有ADH2及ALDH1者對酒精zui敏感；具有ADH1及ALDH1者次之；具有ADH2及ALDH2者zui不敏感，這是黃種人較白種人易產生酒精中毒的原因。
綜上所述，黃種人較白種人易產生酒精中毒的原因是遺傳因素決定的。大多數黃種人在飲酒后產生乙醛速度快，而氧化為乙酸的速度慢，故易產生乙醛蓄積中毒。
毒物反應的遺傳基礎
二、吸煙與慢性阻塞性肺疾患
慢性支氣管炎（chronic bronchitis）合并肺氣腫（emphysema）或支氣管哮喘（bronchial asthma）統稱為慢性阻塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）。這類疾病以肺泡破壞、融合、呼吸面減少導致缺氧甚至肺心病為特征。大量調查表明，COPD的發生與吸煙有關。這是由于吸煙刺激巨噬細胞和中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，從而分解肺彈性蛋白之故，但遠非吸煙者都患COPD。現在知道，COPD的產生也有一定的遺傳基礎。
正常人機體內存在一組能抑制蛋白酶活性的多肽和蛋白質，稱為蛋白抑制物（proteinase inhibitors），廣泛分布于各種組織，以內分泌腺和血漿中含量zui高。α1抗*（α1－antirtypsin,α1AT）是血清中主要的蛋白酶抑制因子，它能抑制多種蛋白酶（包括彈性蛋白酶）活性。
α1AT基因位于染色體14q32.1，全長10226bp，含有５個外顯子，編碼394個氨基酸。α1AT是一種急性反應蛋白，主要功能為保護組織免受蛋白酶的分解。正常α1AT的反應中心處于暴露位置，當與蛋白酶作用時，第358位*（反應中心）與359位*之間的肽鏈發生斷裂，環狀結構被破壞，與蛋白酶形成一穩定的復合物，從而使其失去活性。
血清電泳表明，α1AT存在遺傳多態性，至少有33種變異型。每種變異型對蛋白酶抑制活性都不相同Pim 是世界上各種人群里zui常見的等位基因，基因頻率均介于0.866-0.996；而PiS為0.11-0.12；Pizzzui低，僅為0.01-0.002。SS型為MM型羧基端第131位*被*所取代（T→A）；ZZ型為羧基端第53位*被氨酸所取代（C→T）。調查表明，COPD患者中ZZ型頻率較正常人中的ZZ型頻率高43倍。ZZ型者由于缺乏α1AT活性，吸煙誘導產生的彈性蛋白不能受到有效的抑制，從而“消化”肺,泡導致COPD產生。 此外，還已證明ZZ型者易患新生兒肝炎、不明原因的肝硬化及慢性活動性肝炎。例如新生兒肝炎中20％為ZZ型嬰兒，原因不明。
三、吸煙與肺癌
*，吸煙者易患肺癌，但遠非所有嗜煙者均患肺癌，有證據表明，吸煙者是否患肺癌與個體的遺傳基礎可能有關。
煙葉中含有致癌的多環苯蒽化合物，但致癌癌性較弱,進入機體后通過細胞微粒體中芳烴羥化酶（aryl hydrocarbon hydroxylase, AHH）的作用可轉變為具有較高致癌活性的致癌環氧化物。此外，苯蒽化合物還有誘導AHH活性作用。其誘導作用的高低因人而異，受遺傳因素決定。人群中可區分為高誘導組，中等誘導組和低誘導組。據調查：如果以低誘導組發生肺癌的易感性為1，中誘導組為16倍，高誘導組則高達36倍。
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